IMPLICAÇÕES DAS MUTAÇÕES NO GENE EPAS1 NA PATOGÊNESE E MANEJO DA DOENÇA VON HIPPEL-LINDAU
DOI:
https://doi.org/10.52832/jesh.v6i2.658Palavras-chave:
EPAS 1, Neoplasia , Von Hippel-LindauResumo
A doença de Von Hippel-Lindau (VHL) é uma síndrome genética hereditária rara, de herança autossômica dominante, caracterizada pelo desenvolvimento de tumores benignos e malignos. O diagnóstico baseia-se em critérios clínicos associados a exames laboratoriais, de imagem e testes genéticos, considerando achados específicos conforme a presença ou ausência de histórico familiar. Diversos genes estão associados à doença, entre eles o VHL e o EPAS1, este último localizado no cromossomo 2p21 e amplamente expresso em diferentes tecidos humanos. O presente estudo teve como objetivo analisar as principais mutações do gene EPAS1 no contexto da doença de Von Hippel-Lindau. Trata-se de um estudo ecológico, realizado por meio da análise de bancos de dados secundários, com consultas às plataformas NCBI e ClinVar para identificação de mutações, além de revisão da literatura nas bases PubMed, SciELO e LILACS, considerando publicações dos últimos dez anos. Foram identificados 94 genes nas plataformas, relacionados à doença de VHL, sendo o EPAS1 um dos mais estudados. Nesse gene, foram encontradas 13 mutações, das quais seis foram classificadas como patogênicas e do tipo missense. As mutações identificadas mostraram associação com diferentes manifestações clínicas da VHL, incluindo hemangioblastomas, feocromocitomas, carcinoma de células renais, tumores neuroendócrinos pancreáticos e cistos renais. As alterações observadas afetam proteínas envolvidas na resposta celular à hipóxia, contribuindo para o desenvolvimento tumoral. Conclui-se que as mutações no gene EPAS1 apresentam relevância na fisiopatologia da doença de Von Hippel- Lindau e afetam atividades vitais fundamentais.
Downloads
Referências
Aguilar, A. (2017). Impulso de autofagia para tratar ADPKD?. Nat Rev Nephrol 13 (3), 134-134. https://doi.org/10.1038/nrneph.2017.1
Aronow, M. E., Wiley, H. E., Gaudric, A., Krivosic, V., Gorin, M. B., Shields, C. L., Shields, J. A., Jonasch, E. W., Singh, A. D., & Chew, E. Y. (2019). VON HIPPEL–LINDAU DISEASE. Retina, 39(12), 2243–2253.
https://doi.org/10.1097/iae.0000000000002555
Azimi, F., Naseripour, M., Aghajani, A., Kasraei, H., & Chaibakhsh, S. (2024). The genetic differences between types 1 and 2 in von Hippel-Lindau syndrome: Comprehensive meta-analysis. BMC Ophthalmology, 24(1), 343. https://doi.org/10.1186/s12886-024-03597-1
Binderup, M. L. M. (2018). Von Hippel-Lindau disease: Diagnosis and factors influencing disease outcome. Danish Medical Journal, 65(3), B5461. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29510814/
Berg, J. M., Tymoczko, J. L., Gatto, G. J., & Stryer, L. (2021). Bioquímica (9ª ed.). Guanabara Koogan.
Därr, R., Nambuba, J., Jaydira Del Rivero, Janssen, I., Merino, M. J., Milena Todorović, Balint, B., Jochmanová, I., Prchal, J. T., Lechan, R. M., Tischler, A. S., Popović, V., Dragana Miljić, Adams, K. T., Prall, F., Ling, A., Golomb, M. R., Ferguson, M., Naris Nilubol, & Chen, C. C. (2016). Novel insights into the polycythemia– paraganglioma–somatostatinoma syndrome. Endocrine-Related Cancer, 23(12), 899–908. https://doi.org/10.1530/erc-16-0231
Elvidge, G. P., Glenny, L., Appelhoff, R. J., Ratcliffe, P. J., Ragoussis, J., & Gleadle, J. M. (2006). Concordant Regulation of Gene Expression by Hypoxia and 2-Oxoglutarate-dependent Dioxygenase Inhibition. Journal of Biological Chemistry, 281(22), 15215–15226. https://doi.org/10.1074/jbc.m511408200
Fernandes, D. A., Mourão, J. L. V., Duarte, J. Á., Dalaqua, M., Reis, F., & Caserta, N. M. G. (2022). Manifestações de imagem da doença de von Hippel-Lindau: um guia ilustrado das manifestações abdominais. Radiologia Brasileira, 55(5), 317–323. https://doi.org/10.1590/0100-3984.2021.0121
Hoffman, M. A., Ferrara, J. L., & Ratcliffe, P. J. (2001). Von Hippel-Lindau protein mutants linked to type 2C VHL disease preserve the ability to downregulate HIF. Human Molecular Genetics, 10(10), 1019–1027. https://doi.org/10.1093/hmg/10.10.1019
Jonasch, E., Donskov, F., Iliopoulos, O., Rathmell, W. K., Narayan, V. K., Maughan, Benjamin L., Oudard, S., Else, T., Maranchie, J. K., Welsh, S. J., Thamake, S., Park, E. K., Perini, R. F., Linehan, W. M., & Srinivasan, R. (2021). Belzutifan for Renal Cell Carcinoma in von Hippel–Lindau Disease. New England Journal of Medicine, 385(22), 2036–2046. https://doi.org/10.1056/nejmoa2103425
Knauth, K., Bex, C., Jemth, P., & Buchberger, A. (2006). Renal cell carcinoma risk in type 2 von Hippel–Lindau disease correlates with defects in pVHL stability and HIF-1α interactions. Oncogene, 25(3), 370–377. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1209062
Linehan, W. M., Schmidt, L. S., Walther, M. M., & Zbar, B. (2025). Longitudinal evaluation of clear-cell renal cell carcinoma in von Hippel-Lindau disease. European Urology, 88(1), 56–63. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2025.03.002
Mazumder, S., Higgins, P. J., & Samarakoon, R. (2023). Downstream targets of VHL/HIF-α signaling in renal clear cell carcinoma progression: Mechanisms and therapeutic relevance. Cancers, 15(4), 1316. https://doi.org/10.3390/cancers15041316
Pezzuto, A., & Carico, E. (2018). Role of HIF-1 in cancer progression: Novel insights. A review. Current Molecular Medicine, 18(6), 343–351. https://doi.org/10.2174/1566524018666181109121849
Haase, V. H. (2006). Hypoxia-inducible factors in the kidney. American Journal of Physiology-Renal Physiology, 291(2), F271–F281. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00071.2006
Rathmell, W. K., Hickey, M. M., Bezman, N. A., Chmielecki, C. A., Carraway, N. C., & Simon, M. C. (2004). In vitro and In vivo Models Analyzing von Hippel-Lindau Disease-Specific Mutations. Cancer Research, 64(23), 8595–8603. https://doi.org/10.1158/0008-5472.can-04-1430
Schoenfeld, A. R., Davidowitz, E. J., & Burk, R. D. (2000). Elongin BC complex prevents degradation of von Hippel-Lindau tumor suppressor gene products. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 97(11), 5995–6000. https://doi.org/10.1073/pnas.100486297
Van der Harst, E., de Krijger, R. R., Dinjens, W. N., Weeks, L. E., Bonjer, H. J., Bruining, H. A., Lamberts, S.
W. J., & Koper, J. W. (1998). Germline mutations in the VHL gene in patients presenting with phaeochromocytomas. International Journal of Cancer, 77(3), 337–340. https://doi.org/10.1002/(SICI) 1097- 0215(19980729)77:3<337::AID-IJC5>3.0.CO;2-P
Li, T., Cui, Y., Zhou, Y., Zhou, T., Chen, S., Lu, L., Zhang, Y., & Tong, A. (2025). Pheochromocytoma in von Hippel-Lindau disease: Clinical features and comparison with sporadic pheochromocytoma. Clinical Endocrinology, 102(3), 355–361. https://doi.org/10.1111/cen.15190
Bi, Y., et al. (2026). Dysregulation of the ubiquitin–proteasome system in von Hippel–Lindau syndrome: Molecular insights and clinical perspectives. Clinical and Experimental Medicine, 26(1), 90. https://doi.org/10.1007/s10238-025-01978-4.
Kaelin, W. G., Jr. (2022). Von Hippel–Lindau disease: Insights into oxygen sensing, protein degradation, and cancer. The Journal of Clinical Investigation, 132(18), e162480. https://doi.org/10.1172/JCI162480.
Azimi, F., Naseripour, M., Aghajani, A., Kasraei, H., & Chaibakhsh, S. (2024). The genetic differences between types 1 and 2 in von Hippel–Lindau syndrome: Comprehensive meta-analysis. BMC Ophthalmology, 24(1), 343. https://doi.org/10.1186/s12886-024-03597-1.
Hudler, P., & Urbancic, M. (2022). The role of VHL in the development of von Hippel–Lindau disease and erythrocytosis. Genes, 13(2), 362. https://doi.org/10.3390/genes13020362.
De Rojas-P, I., et al. (2021). The endothelial landscape and its role in von Hippel–Lindau disease. Cells, 10(9), 2313. https://doi.org/10.3390/cells10092313.
Tekin, B., Erickson, L. A., & Gupta, S. (2024). Von Hippel–Lindau disease-related neoplasia with an emphasis on renal manifestations. Seminars in Diagnostic Pathology, 41, 20–27. https://doi.org/10.1053/j.semdp.2023.11.003.
Downloads
Publicado
Edição
Seção
Licença
Copyright (c) 2026 Journal of Education Science and Health
Este trabalho está licenciado sob uma licença Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
